Spānijas politisko autoritāti un saimniecību graujoši ietekmēja Nīderlandes atbrīvošanās no spāņu virskundzības. Šīs zemes vairāk nekā 200 pilsētas Spānijas valsts kasē nodokļos maksāja septiņreiz lielāku summu, nekā deva Amerikas sudrabs. Puse preču, kas no Eiropas tika vestas uz aizjūras kolonijām, gāja caur Antverpeni, Roterdamu un Amsterdamu. Kārlis V, apzinādamies šīs zemes saimniecisko vērtību, respektēja Nīderlandes privilēģijas un pat iecietīgi izturējās pret tur plaši izplatītajiem reformācijas strāvojumiem. Viss mainījās, kad pie varas nāca Filips II.
Filips II:
- uzlika Nīderlandei jaunus nodokļus,
- palielināja bīskapiju skaitu,
- ierobežoja kārtu brīvības,
- ar inkvizīcijas palīdzību sāka izskaust protestantismu.
Filips II
„Es neesmu un nebūšu ķeceru valdnieks,” rakstīja Filips II. Tas izraisīja sacelšanos. Opozīciju vadīja vietējās aristokrātijas līderi. 1566. gadā izvērsās svētbilžu grautiņi un plaši nemieri. Lai nīderlandiešus sodītu par nepakļaušanos, Filips II turp nosūtīja savas labākās karaspēka daļas hercoga Albas vadībā. Viņa ieviestajai militārajai diktatūrai par upuri krita tūkstošiem cilvēku.
1568. gadā sākās Nīderlandes Neatkarības karš. Algotņu karaspēks Orānijas prinča Vilhelma vadībā cīnījās pret spāņu vienībām. Mežā un jūrā karoja partizāni (t.s. gēzi). Ziemeļu provinces sacēlās un atbrīvojās no spāņu varas. Šajā laikā Spānijai kārtējo reizi draudēja bankrots, karaspēka algošanai trūka naudas. Hercoga Albas centieni atkarot ziemeļu provinču pilsētas izrādījās neveiksmīgi, un viņš no Nīderlandes tika atsaukts.
Uz laiku Nīderlandes provinces noslēdza savienību pret spāņu patvaļu.Taču 1579. gadā Nīderlande sašķēlās: katoliskie dienvidi (mūsdienu Beļģijas kodols) atguva savas brīvības un tāpēc bija gatavi atzīt Spānijas virskundzību, bet ziemeļu provinces ar Holandi priekšgalā noslēdza Utrehtas ūniju par cīņu līdz pilnīgai neatkarībai. 1581. gadā ūnijas locekles proklamēja neatkarību no Spānijas un tās valdnieku pasludināja par gāztu. Izveidojās Savienoto provinču republika, kuru spēcīgākās provinces vārdā bieži dēvēja par Holandi (mūsdienu Nīderlandes pamats). Tās pusē pret Spāniju nostājās Anglija un palaikam arī Francija. Karš ar pārtraukumiem turpinājās līdz 1648. gadam, kad Spānija bija spiesta atzīt Nīderlandes neatkarību.
17. gs. pirmajā pusē Nīderlandes republika piedzīvoja savus ziedu laikus. Jau Neatkarības kara laikā tirdznieciskā darbība aktivizējās saimnieciski brīvākajos ziemeļos un Portugālei zaudējot noteicošo lomu kontrolē pār kolonijām, Nīderlande kļuva par nozīmīgāko tirdzniecības varu Eiropā.
Līdzīgi politiskajiem likteņiem sašķēlās arī Nīderlandes kultūras dzīve. Neatkarīgie ziemeļi izvērtās par reliģiskās iecietības un uzskatu brīvības centru. Kalvinisma morāles un saimniecisko panākumu ietekmē veidojās jauns pilsētnieka tips, kas nenoguris rūpējās par saviem tirdznieciskajiem darījumiem un to panākumos saskatīja dzīves sūtību. Arī holandiešu māksla atspoguļoja pilsētniecisko pasaules redzējumu. Spāņu dienvidi savukārt kļuva par performācijas atbalsta punktu ar izsmalcinātu, aristokrātisku kultūru.